小克里斯滕森氏菌(Christensenella minuta)是一種革蘭氏陰性、不產(chǎn)生孢子、不運動的細(xì)菌：它屬于厚壁菌門，這是細(xì)菌界中最大的門之一，包括多種對人類健康有重要影響的細(xì)菌。

在厚壁菌門下，C.minuta屬于梭菌綱，這一綱的細(xì)菌多為厭氧菌，能在缺氧的環(huán)境中生長。梭菌目是梭菌綱下的一個目，包含了多種與消化道健康密切相關(guān)的細(xì)菌。

在梭菌目下，C.minuta屬于Christensenellaceae屬，這是一個與腸道健康緊密相關(guān)的科。由Christensenella minuta和少數(shù)其他菌種組成的屬。

Christensenella minuta于2012年首次從健康人類糞便中發(fā)現(xiàn)，被認(rèn)為是新一代益生菌?？死锼闺?Christensenellaceae)及其成員Christensenella minuta已被證明具有許多健康益處。

研究表明，Christensenella minuta在2型糖尿病和肥胖等代謝紊亂以及炎癥性腸病中的豐度顯著下降。其相對豐度與低 BMI 指數(shù)相關(guān)的瘦表型呈正相關(guān)。

除此之外，支氣管哮喘和過敏性疾病、腎結(jié)石、情感障礙、甲狀腺癌、粘膜類天皰瘡、多囊卵巢綜合征和復(fù)發(fā)性口瘡性口炎等疾病中Christensenella minuta的豐度也較低。

Christensenella minuta能夠代謝多種碳水化合物，例如纖維素、半纖維素和果膠，產(chǎn)生乙酸和丁酸等短鏈脂肪酸，這些物質(zhì)不僅對腸道健康有益，還能調(diào)節(jié)宿主的代謝過程。

C.minuta通過幾種機(jī)制影響代謝健康，包括使腸道微生物群重新正?；?/span>、產(chǎn)生功能性短鏈脂肪酸、抑制脂肪生成、維持腸道上皮完整性以及通過膽汁酸代謝調(diào)節(jié)能量代謝。

此外，C.minuta還通過抑制NF-κB信號通路和促炎細(xì)胞因子IL-8的分泌來緩解炎癥性腸病。

C.minuta還可能對患有過敏性疾病的患者大有裨益，因為它可以改善腸道通透性并減輕全身炎癥。而患有哮喘、濕疹和食物過敏的患者更容易出現(xiàn)“腸漏”，這被認(rèn)為是導(dǎo)致疾病發(fā)病和誘發(fā)病情的一個因素。

鑒于其能夠限制腸道干細(xì)胞增殖，未來C.minuta衍生的益生菌也可能對惡性腫瘤患者有益，尤其是結(jié)腸癌患者。

此外，Christensenella minuta顯示出與其他潛在有益菌株的強(qiáng)烈相關(guān)性；由于C.minuta能夠產(chǎn)生短鏈脂肪酸或塑造酸性環(huán)境，有利于其他有益菌(如Akkermansia muciniphila和Roseburia faecis)或與傳統(tǒng)益生菌菌株(如雙歧桿菌和乳酸桿菌)的生長，C.minuta還能夠產(chǎn)生氫氣，為M.smithii提供代謝底物(它利用H2和CO2產(chǎn)生甲烷)，同時會抑制如克雷伯菌、大腸桿菌等機(jī)會性病原體的定值和增殖。

本文從基本屬性、人群分布、Christensenella minuta的豐度與一些人體疾病(如肥胖、炎癥性腸病和 2 型糖尿病)中的關(guān)聯(lián)，以及與其他細(xì)菌的相關(guān)性，講述了可能成為新一代益生菌的Christensenella munita。更好的了解Christensenella可以為基于腸道微生物群的個性化藥物或療法鋪平道路。

01 發(fā)現(xiàn)歷史和基本屬性

? 發(fā)現(xiàn)歷史

小克里斯滕森氏菌(Christensenella minuta)(DSM 22607) 于2012年通過 16S rRNA 測序發(fā)現(xiàn)，并首次從健康日本男性的糞便樣本中培養(yǎng)出來。

2021年，發(fā)現(xiàn)了另一個C.minuta菌株DSM33407。其序列與菌株DSM22607有 99% 的一致性，并表現(xiàn)出相似的微生物學(xué)特性。次年，另一株菌株C.minuta DSM 33715 被公布并登記。

此外發(fā)現(xiàn)了兩個新的細(xì)菌物種Christensenella massiliensis和Christensenella timonensis ，經(jīng) 16S rRNA 測序，它們與C. minuta的序列相似性分別為 97.4% 和 97.5%。

而Caldicoprobacter oshimai JW/HY-331 T、Tindallia californiensis DSM 14871 T和Clostridium ganghwense JCM 13193 T是最近的親屬。

? 基本屬性

從分類學(xué)上講，Christensenella minuta屬于厚壁菌門、梭菌綱和梭菌目。該細(xì)菌以丹麥微生物學(xué)家 Henrik Christensen 的名字命名，其種名反映其小巧的體型(Minuta在拉丁語中是“小”的意思)。該菌株的基因組相對較小，由大約150萬個堿基對組成。

Christensenella minuta的細(xì)胞形態(tài)

Christensenella minuta是一種小型桿狀細(xì)菌，末端呈錐形、大小從0.5毫米到1.9毫米不等、革蘭氏陰性、不產(chǎn)生孢子、不運動的細(xì)菌，可形成圓形、幾乎無色的菌落。菌落的平均尺寸為：寬度0.507±0.04μm、長度1.27±0.28μm、直徑0.5–1.0μm，單獨或成對出現(xiàn)。

A）革蘭氏染色；B）在Schaedler瓊脂上生長的菌落

-暴露于空氣中會顯著降低活性

它最初被描述為嚴(yán)格厭氧的；然而，后來的研究表明，它可以耐受氧氣數(shù)小時。與普遍看法相反，暴露在大氣中不會立即殺死細(xì)菌，而是會降低其活力。Christensenella minuta在37–40°和pH7.5時生長最快。它不是特別挑剔，可以在各種培養(yǎng)基中生長。

Christensenella minuta具有邊界清晰的細(xì)胞壁，由丙氨酸、谷氨酸、絲氨酸和LL-二氨基庚二酸組成，這些細(xì)胞壁與半乳糖、葡萄糖、鼠李糖和核糖作為全細(xì)胞糖連接。

-對氨芐西林和四環(huán)素有抗性

菌株DSM22607的膽汁抗性為20%，而菌株 DSM33715的膽汁抗性高達(dá)80%。

對氨芐西林和四環(huán)素有抗性，但對氯霉素、克林霉素、美羅培南、甲硝唑、莫西沙星和哌拉西林/他唑巴坦敏感。

-可以利用多種單糖，但無法代謝色氨酸

在碳源利用方面，Christensenella minuta顯示出對多種碳水化合物的利用能力，包括纖維素、半纖維素和果膠等。這些碳水化合物在腸道中不易被宿主消化酶分解，但C. minuta能夠通過其獨特的酶系統(tǒng)進(jìn)行發(fā)酵，從而獲取能量和營養(yǎng)物質(zhì)。

C.minuta可以利用多種單糖，如葡萄糖、D-木糖、L-阿拉伯糖、L-鼠李糖和D-甘露糖，進(jìn)行糖酵解發(fā)酵。C. minuta對葡萄糖的主要發(fā)酵產(chǎn)物是短鏈脂肪酸(乙酸和丁酸)。此外，已證明它可以通過發(fā)酵轉(zhuǎn)化有機(jī)底物以產(chǎn)生大量氫氣。

C. minuta對過氧化氫酶、氧化酶和脲酶的檢測結(jié)果均為陰性。它也不能還原硝酸鹽，也不能代謝色氨酸。最近， C. minuta菌株之一 DSM 22607被證明能產(chǎn)生一種新型膽鹽水解酶(BSH)。

02 在人群的分布

克里斯滕森菌科(Christensenellaceae)成員遍布各大洲。它們生活在各種動物的微生物群中，從蟑螂和蜥蜴到鳥類和哺乳動物，包括人類。這些細(xì)菌主要存在于胃腸道中，但也存在于靈長類動物的呼吸道和泌尿生殖道。

? 不同種族和性別之間豐度差異顯著

Christensenella minuta作為健康成人結(jié)腸中的亞優(yōu)勢共生微生物種群，約占細(xì)菌總種群的0.2%到2%。其流行率在個體之間差異很大。在人群中，與克里斯滕森菌科(Christensenellaceae)不同相對豐度相關(guān)的特征包括種族和性別。

例如，對居住在阿姆斯特丹的2000多名不同種族的個體進(jìn)行了研究，報告稱荷蘭受試者的Christensenellaceae科相對豐度最高。同樣，比較了1673名居住在美國的人種族間微生物組差異，報告稱與其他種族相比，亞太島民的糞便樣本中Christensenellaceae科的總體代表性較低。

一項研究還發(fā)現(xiàn)，與男性相比，女性中Christensenellaceae的相對豐度更高，在動物中也報告了類似的觀察結(jié)果。這些種族和性別差異的根本原因尚不清楚。

? 百歲老人和瘦體型的人群中豐度更高

還有研究表明，在中國、意大利和韓國等國，百歲老人和超百歲老人體內(nèi)的Christensenellaceae相對豐度高于年輕人群，因此Christensenellaceae可能與人類長壽有關(guān)。

針對多個地理位置的相對年輕個體的研究也發(fā)現(xiàn)了Christensenellaceae與年齡的正相關(guān)的關(guān)系 。鑒于這些研究均未對同一個體進(jìn)行長期跟蹤，因此 Christensenellaceae 與年齡的關(guān)聯(lián)可能反映的是隊列效應(yīng)，而非年齡效應(yīng)。

例如，隨年齡而變化的飲食模式可能會影響這種關(guān)聯(lián)，或者較早出生的個體體內(nèi)的Christensenellaceae含量可能一直高于較晚出生的個體。

基于 16S rRNA 基因的腸道微生物群檢測，該菌群在瘦體型個體中較為豐富。M.smithii是最豐富的產(chǎn)甲烷菌，它利用H2和CO2(C.minuta細(xì)菌發(fā)酵膳食纖維的產(chǎn)物)產(chǎn)生甲烷，表明以H2為基礎(chǔ)的共營養(yǎng)與瘦表型和健康狀態(tài)相關(guān)。這表明C.minuta和M.smithii之間存在跨物種氫轉(zhuǎn)移，并且這兩個物種與瘦表型呈正相關(guān)。

? 炎癥性腸病等疾病中豐度降低

研究發(fā)現(xiàn)，C. minuta在健康個體的腸道微生物群中普遍存在，但在患有炎癥性腸病(IBD)等特定疾病的個體中，其豐度顯著降低。

這種分布的差異性提示了C. minuta在維持腸道健康和預(yù)防疾病方面可能具有重要作用。

03 與健康或不同疾病的關(guān)聯(lián)

越來越多的研究揭示了Christensenella minuta在人體健康和疾病中的重要作用。Christensenellaceae與多種代謝過程密切相關(guān)。研究表明，這種細(xì)菌在調(diào)節(jié)宿主的能量平衡、脂質(zhì)代謝、脂多糖代謝、抗炎作用以及維持腸道屏障功能方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。

進(jìn)一步的研究還發(fā)現(xiàn)，Christensenellaceae的豐度與肥胖、糖尿病、炎癥性腸病等多種疾病的風(fēng)險呈負(fù)相關(guān)。它還與健康衰老有關(guān)。在短短10年內(nèi)，已經(jīng)積累了大量證據(jù)表明，Christensenellaceae在許多疾病中顯著減少。

? 肥胖患者中減少 ↓

肥胖是一種復(fù)雜的疾病，由體內(nèi)過多的脂肪堆積引起，會對身體健康產(chǎn)生不利影響。許多非傳染性疾病，如心血管疾病、各種癌癥、2 型糖尿病、高血壓和中風(fēng)，以及精神健康問題都與肥胖有關(guān)。

研究認(rèn)為，肥胖的病因與腸道菌群失調(diào)和先天性瘦素缺乏有關(guān)。已提出了幾種機(jī)制將肥胖的發(fā)生與腸道菌群組成聯(lián)系起來，這些機(jī)制是通過代謝和炎癥活動的功能障礙實現(xiàn)的。

肥胖的發(fā)生涉及腸道菌群和宿主，是通過與近端器官的直接相互作用或通過代謝物分泌與肝臟、脂肪組織和大腦等遠(yuǎn)處器官的間接相互作用介導(dǎo)的。

在許多研究中，C. minuta被反復(fù)與其治療性抗肥胖潛力聯(lián)系在一起，這表明C. minuta在腸道微生物生態(tài)系統(tǒng)中的作用與宿主代謝的調(diào)節(jié)之間存在很強(qiáng)的相關(guān)性。C. minuta發(fā)揮治療性抗肥胖作用的機(jī)制包括調(diào)節(jié)腸道上皮完整性、產(chǎn)生短鏈脂肪酸、改善脂質(zhì)代謝和膽汁酸代謝。

-產(chǎn)生短鏈脂肪酸來調(diào)節(jié)能量代謝和腸道穩(wěn)態(tài)

研究發(fā)現(xiàn)C. minuta DSM 22607以5:1的比例產(chǎn)生高水平的乙酸鹽和中等水平的丁酸鹽，而不產(chǎn)生丙酸鹽。

同時，在近端和遠(yuǎn)端結(jié)腸中均發(fā)現(xiàn)了低水平的支鏈脂肪酸，即異丁酸、異戊酸和異己酸，這表明C.minuta可降低細(xì)菌蛋白水解并刺激碳水化合物發(fā)酵。

腸道菌群通過短鏈脂肪酸(SCFA)產(chǎn)生參與調(diào)節(jié)能量代謝和腸道穩(wěn)態(tài)。SCFA 被吸收并充當(dāng)宿主體內(nèi)葡萄糖和脂質(zhì)代謝的能量來源或前體。SCFA可能通過G蛋白偶聯(lián)受體，即游離脂肪酸受體2(FFAR2)和3(FFAR3)與結(jié)腸、肝臟、肌肉和脂肪組織相互作用。

-調(diào)節(jié)瘦素水平，減少脂肪的生成

此外，短鏈脂肪酸會上調(diào)抑制饑餓的瘦素合成，抑制脂肪生成并促進(jìn)脂肪分解。研究評估了丁酸鹽的施用可以通過促進(jìn)脂肪細(xì)胞形成和脂肪組織褐變來減少能量攝入，增強(qiáng)脂肪氧化和能量消耗，從而治療和預(yù)防肥胖。

這些由腸道微生物群產(chǎn)生的短鏈脂肪酸還與結(jié)腸粘膜中的腸內(nèi)分泌細(xì)胞相互作用，誘導(dǎo)釋放胰高血糖素樣肽1(GLP-1)和肽YY(PYY)。這些激素進(jìn)入體循環(huán)并對許多器官和組織發(fā)揮作用，最重要的是胃和胰腺。GLP-1和PYY共同防止胃排空過快，抑制酸分泌和運動，減緩胃腸道運輸，從而導(dǎo)致食欲減少和食物攝入量減少。GLP-1還能刺激胰島素分泌并防止胰腺β細(xì)胞衰竭。

-C.minuta改善了腸道上皮完整性,增強(qiáng)腸道屏障

此外，C. minuta合成的兩種短鏈脂肪酸可能都參與維持腸上皮屏障。例如，乙酸和丁酸可通過與G蛋白偶聯(lián)受體GPR43和GPR109A 結(jié)合來激活核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域3(NLRP3)炎癥小體，這會增加IL-18的釋放，促進(jìn)上皮細(xì)胞的修復(fù)。

丁酸能穩(wěn)定缺氧誘導(dǎo)因子(HIF)，后者是屏障保護(hù)和組織再生的關(guān)鍵分子，它上調(diào)緊密連接蛋白，增加杯狀細(xì)胞的黏蛋白生成，從而增強(qiáng)腸道屏障。

一項研究表明，C. minuta在體外和涉及高脂飲食組的動物研究中改善了腸道緊密連接蛋白(ZO-1)、閉合蛋白(OCLN)和緊密連接蛋白-1(CLDN1)的表達(dá)。

腸道通透性增加被認(rèn)為是脂肪誘導(dǎo)性肥胖的一個驅(qū)動因素，與腸道菌群失調(diào)和腸道炎癥有關(guān)。已證實肥胖小鼠的緊密連接減少，這表明肥胖是由腸道通透性增加和跨上皮阻力降低引起的。

腸道緊密連接蛋白下調(diào)可導(dǎo)致腸道滲漏，其中脂多糖細(xì)菌物質(zhì)和其他炎癥介質(zhì)通過緊密連接擴(kuò)散并與宿主免疫細(xì)胞相互作用，導(dǎo)致低度炎癥、暴食并最終導(dǎo)致體重增加。

-調(diào)節(jié)甘油三酯和游離脂肪酸的積累

此外，與肥胖水平或體脂相關(guān)的身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)也與腸道中C.minuta的豐富程度密切相關(guān)。調(diào)節(jié)脂肪酸的合成和氧化以及抑制脂肪生成對體脂和體重有有利的影響。

早期的一項研究表明，腸道微生物群中C.minuta的存在與肥胖降低之間存在聯(lián)系。一項針對C.minuta的干預(yù)研究表明，在飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠模型中，肝臟甘油三酯和游離脂肪酸的積累受到阻礙。這一發(fā)現(xiàn)與基因表達(dá)水平一致，在補(bǔ)充了C.minuta的動物模型中，編碼肝臟葡萄糖激酶的gck基因受到強(qiáng)烈抑制。

葡萄糖激酶的過度表達(dá)促進(jìn)了糖的過度吸收、肝臟脂質(zhì)積累和棕色脂肪組織(BAT)中產(chǎn)熱蛋白的下調(diào)，導(dǎo)致肥胖。從機(jī)制上講，增強(qiáng)BAT中的脂肪組織產(chǎn)熱作用并誘導(dǎo)白色脂肪組織(WAT)褐變可導(dǎo)致體重減輕。

-通過調(diào)節(jié)膽汁酸代謝來發(fā)揮抗肥胖能力

膽汁酸代謝對于調(diào)節(jié)葡萄糖和能量代謝、腸道完整性和免疫力至關(guān)重要。膽汁酸代謝的改變與肥胖密切相關(guān)。膽汁酸代謝通過刺激脂肪酸氧化和抑制甘油三酯和肝臟脂肪酸的產(chǎn)生。

C.minuta的抗肥胖潛力還通過結(jié)腸中的膽酸/?；悄懰?CA/TCA)比率來展現(xiàn)。這一發(fā)現(xiàn)意義重大，為抗肥胖與糖分解代謝以及初級膽汁酸的有效解離之間的關(guān)聯(lián)提供了重要的理論基礎(chǔ)。

C.minuta菌株 DSM33407和DSM22607在80%膽汁存在48小時的情況下均對膽汁酸具有高度耐受性。膽汁酸水解酶(BSH)基因已在兩種C.minuta菌株中被鑒定，并且由于其水解結(jié)合膽汁酸的強(qiáng)能力而高度表達(dá)。

C.minuta還通過法尼醇x受體和G蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體(TGR5)促進(jìn)膽汁酸代謝，而 TGR5 在腸道中高度表達(dá)。一些體內(nèi)研究表明，腸道生態(tài)系統(tǒng)中BSH的高水平表達(dá)被認(rèn)為是抗肥胖的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因素，可顯著降低體重、肥胖、循環(huán)低密度脂蛋白(LDL)膽固醇和甘油三酯。

注：BSH活性是肥胖控制的關(guān)鍵機(jī)制目標(biāo)。利用具有高BSH活性的細(xì)菌菌株來豐富腸道微生物群可能是預(yù)防和控制肥胖的一種策略。

? 炎癥性腸病中減少 ↓

炎癥性腸病(IBD)是一種影響胃腸道的慢性炎癥性疾病，主要有兩種類型：克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎，每種類型都有不同的生理癥狀。研究發(fā)現(xiàn)，IBD患者的微生物組成會發(fā)生變化，其特征是厚壁菌門與擬桿菌門的比例下降。

-抑制NF-κB信號通路和IL-8來減輕結(jié)腸炎癥

腸道菌群失調(diào)伴有短鏈脂肪酸組成的變化，隨后是腸道屏障完整性的破壞，最終通過免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)引發(fā)炎癥反應(yīng)。盡管 IBD 的病因仍不太清楚，但研究表明，它們是由不受控制的炎癥反應(yīng)引發(fā)的，與白細(xì)胞介素8(IL-8)細(xì)胞因子和活性氧(ROS)的增加有關(guān)。

許多研究已經(jīng)證明克羅恩病(CD)和潰瘍性結(jié)腸炎(UC)患者的Christensenellaceae會減少。在發(fā)作前立即觀察到靜止期CD患者中Christensenellaceae的豐度顯著下降，這可能表明它們在疾病進(jìn)展中發(fā)揮了作用。在腹瀉患者中也觀察到了Christensenellaceae的豐度較低。

最近的體外和體內(nèi)研究表明，C.minuta具有強(qiáng)效抗炎和免疫調(diào)節(jié)特性。C. minuta通過抑制 NF-κB 信號通路和促炎細(xì)胞因子IL-8的分泌來減輕結(jié)腸炎癥。

-克羅恩病患者缺乏C.minuta

一項對C.minuta的介入研究表明，克羅恩病(CD)患者中缺乏Christensenella minuta(C.minuta)，并且有記錄證明它們會在人類上皮細(xì)胞中誘導(dǎo)抗炎作用，這支持了它們作為一種新型生物療法的潛力。

在兩種不同的急性結(jié)腸炎動物模型和一種人類腸道細(xì)胞系中，C.minuta限制結(jié)腸損傷、促進(jìn)粘膜愈合并降低因炎癥引起的中性粒細(xì)胞(特別是髓過氧化物酶和嗜酸性粒細(xì)胞過氧化物酶)的活化。

在C.minuta治療動物模型中，腸道炎癥的非侵入性生物標(biāo)志人脂質(zhì)運載蛋白-2(LCN-2)的濃度降低。在基因?qū)用?，攜帶克羅恩病風(fēng)險基因 IL23R 的個體體內(nèi)與C.minuta相關(guān)的微生物豐度降低，表明腸道微生物組受到宿主遺傳學(xué)的影響。

據(jù)報道，當(dāng)小鼠補(bǔ)充C.minuta時，IL23R 保護(hù)性編碼變體會增加，從而預(yù)防克羅恩病。C.minuta還會產(chǎn)生丁酸，通過丁酸受體 GPR109a 來控制脂肪細(xì)胞、腸上皮細(xì)胞和免疫細(xì)胞中的炎癥反應(yīng)。

值得注意的是，C.minuta的抗炎功效已被證實與美沙拉嗪(也稱為5-氨基水楊酸(5-ASA)，一種用于治療IBD的藥物)相似。

? 2型糖尿病患者中減少 ↓

2型糖尿病(T2D)是一種復(fù)雜的代謝和內(nèi)分泌功能障礙，其特征是胰島素抵抗、胰腺β細(xì)胞功能障礙、低度全身炎癥、腸道菌群失調(diào)、肥胖和其他內(nèi)分泌疾病引起的高血糖。

中藥是一種源自天然產(chǎn)物的補(bǔ)充藥物，在治療代謝綜合征方面具有潛力?？诜兴幐深A(yù)會影響腸道微生物群，但由于其活性成分(如黃酮類化合物)的親脂性較差，因此生物利用度較低。腸道菌群的生物轉(zhuǎn)化促進(jìn)藥物的吸收，這對藥理學(xué)有重大影響。

-增加C.minuta有助于改善糖尿病

中藥成分可能會調(diào)節(jié)宿主腸道菌群的數(shù)量。黃芪苓化散(HQLHS)由黃芪、靈芝、樺褐孔菌和苦瓜組成，是專門用于治療2型糖尿病的中藥復(fù)方。

最近的一項研究表明，在小鼠模型中，HQLHS抑制了致病菌并豐富了有益菌，特別是C.minuta和Christensenella timonensis。值得注意的是，該研究表明HQLHS顯著增加了小鼠腸道菌群中Christensenella的相對豐度。該研究還描述了C.minuta對肝臟代謝的影響，為理解C.minuta在糖尿病治療和控制中的藥理機(jī)制奠定了基礎(chǔ)。

-減少氧化應(yīng)激、改善葡萄糖代謝

在同一項研究中，C. minuta DSM 22607 降低了糖尿病大鼠體內(nèi)的氧化應(yīng)激、色氨酸和酪氨酸等糖尿病誘因?？寡趸负椭|(zhì)過氧化生物標(biāo)志物 MDA 的水平也得到了控制。

C. minuta的抗糖尿病特性有多種機(jī)制，例如改善糖脂代謝、通過抑制腸道葡萄糖轉(zhuǎn)運中SGLT1和GLUT2的表達(dá)來抑制葡萄糖吸收、促進(jìn)GLP-1分泌以刺激胰島素抵抗并調(diào)節(jié)葡萄糖穩(wěn)態(tài)。

? 支氣管哮喘和過敏性疾病中減少 ↓

-C.minuta豐度較高時患哮喘的可能性較低

小克里斯滕森氏菌(Christensenella minuta)還與支氣管哮喘和過敏性疾病有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，糞便微生物組中富含C. minuta的兒童患濕疹和對吸入性過敏原致敏的可能性較小。

值得注意的是，家庭環(huán)境中克里斯滕森菌科的豐富程度可能在支氣管哮喘中發(fā)揮重要作用。分析了從健康兒童以及患有哮喘的兒童和成人家中收集的灰塵的宏基因組學(xué)譜。他們發(fā)現(xiàn)，克里斯滕森菌科在“健康”房屋的灰塵中顯著過多，而在“哮喘”房屋的灰塵中卻很少。

其他一些研究還發(fā)現(xiàn)：腎結(jié)石、情感障礙、甲狀腺癌、粘膜類天皰瘡、多囊卵巢綜合征和復(fù)發(fā)性口瘡性口炎也與Christensenellaceae科豐度較低有關(guān)。

? 過高在一些患者中可能有害 ↑

然而，有證據(jù)表明，Christensenellaceae科的豐度較高可能與一些病理之間存在聯(lián)系。在一項研究中，Christensenellaceae科的豐度較高會增加重癥監(jiān)護(hù)病房中患有神經(jīng)系統(tǒng)疾病的危重患者的死亡風(fēng)險。

該分類單元在帕金森病患者中顯著富集，尤其是在臨床特征較差的患者中。在患有阿爾茨海默病、多發(fā)性硬化癥和神經(jīng)性厭食癥的人中也觀察到了Christensenellaceae科的豐富度增加。

04 與其他細(xì)菌的相互作用

C.minuta和Christensenellaceae科的有益作用可能歸因于它們與腸道中許多其他細(xì)菌群落相互作用的特殊能力。除了直接作用外，C.minuta還可以通過促進(jìn)或限制某些分類群的生長來間接影響宿主。

-與Christensenellaceae正相關(guān)的菌群

Christensenellaceae與許多菌群呈正相關(guān)，包括：

顫螺菌屬(Oscillospira)

瘤胃球菌屬(Ruminococcus)

糞球菌屬(Coprococcus)

普雷沃氏菌屬(Prevotella)

嗜粘蛋白-阿克曼氏菌(Akkermansia muciniphila)

羅氏菌屬(Roseburia)

-與Christensenellaceae負(fù)相關(guān)的菌群

相反，幾個屬與Christensenellaceae呈負(fù)相關(guān)：

克雷伯氏菌屬(Klebsiella)

鏈球菌屬(Streptococcus)

梭桿菌屬(Fusobacterium)

經(jīng)黏液真桿菌屬(Blautia)

Magamonas

? 能夠促進(jìn)一些有益菌的生長

此外， Christensenellaceae豐度越高，微生物豐富度和多樣性就越高。值得注意的是，幾種與之呈正相關(guān)的菌群已被提議作為新一代益生菌(Oscillospira、Roseburia)或目前已經(jīng)是這種身份(Akkermansia)。

鏈接（）

-C.minuta能夠促進(jìn)雙歧桿菌生長

C.minuta能夠促進(jìn)雙歧桿菌屬的生長，這是通過產(chǎn)生代謝產(chǎn)物如短鏈脂肪酸(SCFAs)，特別是乙酸和丁酸，這些SCFAs是雙歧桿菌屬的重要能量來源。這種交叉喂養(yǎng)關(guān)系有助于雙歧桿菌屬在腸道中的定植和增殖。

-C.minuta塑造適合乳酸桿菌生長的環(huán)境

C.minuta可能通過產(chǎn)生乳酸來降低腸道pH值，從而為乳酸桿菌屬創(chuàng)造一個更適宜的生長環(huán)境。此外，C.minuta產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物可能直接或間接地激活乳酸桿菌屬的代謝途徑，增強(qiáng)其在腸道中的競爭力。

-C.minuta促進(jìn)普拉梭菌生長

Faecalibacterium prausnitzii是一種潛在的下一代益生菌，具有高丁酸生產(chǎn)、抗炎和預(yù)防腸道病原體的作用。

研究發(fā)現(xiàn)，Christensenella minuta通過產(chǎn)生外源乙酸、半胱氨酸、脯氨酸和賴氨酸來交叉喂養(yǎng)F.prausnitzii，這些都是F. prausnitzii發(fā)酵和繁殖所必需的。從而促進(jìn)了Faecalibacterium prausnitzii的增殖。

-C.minuta與糞腸球菌

C.minuta與F.prausnitzii之間存在正向的相互作用。C.minuta產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物可能作為F.prausnitzii的底物，促進(jìn)其生長和SCFA的生產(chǎn)，特別是丁酸鹽，這是一種對腸道健康至關(guān)重要的短鏈脂肪酸。

? 減少一些有害菌群

有趣的是，在存在Christensenellaceae的情況下通常會減少幾種有害菌群，例如機(jī)會性病原體，已知會導(dǎo)致人類和動物感染的克雷伯氏菌和鏈球菌，以及可能導(dǎo)致癌癥的微生物梭桿菌。

因此，我們假設(shè)C. minuta可以通過支持有益物種的生長和抑制潛在有害物種來調(diào)節(jié)腸道微生物群。

-C.minuta抑制克雷伯菌的定植

C.minuta可能通過競爭營養(yǎng)物質(zhì)或產(chǎn)生抗菌物質(zhì)來抑制K.pneumoniae等潛在的病原菌。這種競爭和抑制作用有助于維持腸道微生物群的平衡，防止病原菌的過度生長。

-C.minuta限制大腸桿菌的增殖

C.minuta可能通過調(diào)節(jié)腸道中的氧化還原電位來影響大腸桿菌的生長。由于C.minuta是嚴(yán)格的厭氧菌，它可能通過降低腸道的氧化還原電位來限制需氧菌如大腸桿菌的增殖。

? 與甲烷桿菌存在互作并可能影響體重

不同細(xì)菌種屬很可能通過代謝物轉(zhuǎn)移進(jìn)行相互作用。Christensenellaceae科和甲烷桿菌科的相互作用可能影響體重指數(shù)并呈負(fù)相關(guān)。

對來自10項獨立研究的1821個樣本進(jìn)行了薈萃分析，證實了在科水平(Christensenellaceae科和甲烷桿菌科)和種水平(C.minuta和Methanobrevibacter smithii)之間均存在很強(qiáng)的正相關(guān)性。

此外，發(fā)現(xiàn)了它們之間的物理和代謝相互作用。作為一種氫氣生產(chǎn)者，C.minuta有效地支持了依賴氫氣供應(yīng)的M.smithii的生長。在共同培養(yǎng)時，C.minuta釋放的氫氣量足以確保M.smithii的生存力，與氫氣過量的單一培養(yǎng)中相當(dāng)。

反過來，M.smithii也能調(diào)節(jié)C.minuta的代謝，導(dǎo)致短鏈脂肪酸的產(chǎn)生從丁酸轉(zhuǎn)向乙酸。根據(jù)觀察到的乙酸鹽產(chǎn)量的增加。除此之外，甲烷桿菌科的甲烷生產(chǎn)會導(dǎo)致碳損失和宿主可用能量減少，這可能部分解釋了該細(xì)菌與體重減輕之間的關(guān)聯(lián)。

05 作為益生菌的依據(jù)

Christensenellaceae可能是一種高效益生菌藥物的來源，可使許多患者群體受益，尤其是那些患有代謝紊亂和炎癥性胃腸道疾病的患者。我們在下面總結(jié)了C.minuta作為益生菌在人體健康中的一些作用。

? 抗炎作用

C.minuta益生菌活性的所有潛在機(jī)制尚未完全了解；不過，已經(jīng)取得了許多積極的進(jìn)展。在一系列體外和體內(nèi)實驗中測試了C. minuta DSM 22607。首先，該細(xì)菌及其上清液均表現(xiàn)出強(qiáng)大的抗炎潛力，因為它們能夠限制HT-29細(xì)胞中的IL-8產(chǎn)生，此外發(fā)現(xiàn)上清液還能抑制NF-kB信號通路。

從9位捐獻(xiàn)者身上分離并測試了 32 株新的C.minuta菌株，以確定最佳候選益生菌藥物。他們在一系列實驗中分析了這些菌株的抗炎和保護(hù)特性，并選出了5種主要候選菌株。五種候選菌株均在體外細(xì)胞模型中阻止TNF-α刺激后的NF-kB通路激活并誘導(dǎo)IL-10的產(chǎn)生。

在動物模型中，五種菌株中的兩種顯著改善了TNBC引起的炎癥病變，并具有明顯的局部抗炎作用。

此外，還證明了C.minuta菌株在體外模型中刺激人源 PBMC 產(chǎn)生 IL-10的能力。

? 保護(hù)腸道屏障

其次，C.minuta還顯示出保護(hù) TNF-α 受損的 Caco-2 細(xì)胞中腸道屏障的能力。這些結(jié)果在二硝基苯磺酸(DNBS)和三硝基苯磺酸(TNBS)誘發(fā)的結(jié)腸炎小鼠模型中得到了證實。

在這兩項實驗中，C.minuta表現(xiàn)出獨特的抗炎特性，保護(hù)結(jié)腸組織的效果與5-氨基水楊酸(5-ASA)一樣有效。該細(xì)菌減少了宏觀和微觀化學(xué)損傷，減少了結(jié)腸中的免疫細(xì)胞浸潤(ICI)，限制了氧化應(yīng)激，并降低了促炎細(xì)胞因子的分泌和脂質(zhì)運載蛋白-2的表達(dá)。

? 能夠產(chǎn)生乙酸鹽、丁酸鹽

實驗還揭示了C. minuta的代謝作用，特別是其產(chǎn)生大量乙酸鹽和適量丁酸鹽的能力。據(jù)報道， C.minuta可以同時產(chǎn)生短鏈脂肪酸(SCFA)中的乙酸鹽和丁酸鹽，而大多數(shù)微生物只能產(chǎn)生丁酸鹽或乙酸鹽其中一種。

? 抗肥胖能力

對C.minuta DSM22607 的抗肥胖能力進(jìn)行了研究。他們發(fā)現(xiàn)，每天施用2×10^9個C. minuta菌落形成單位(CFU)可防止喂食高脂飲食(HFD)的小鼠體重增加和高血糖，但不影響它們的食物攝入量。

令人驚訝的是，食用益生菌菌株的動物和喂食正常食物的動物在體重增加方面沒有統(tǒng)計學(xué)上的顯著差異；然而，接受載體的HFD喂養(yǎng)小鼠體重增加明顯且快速。這強(qiáng)烈表明C.minuta通過改變新陳代謝而不是影響進(jìn)食行為來限制脂肪堆積。

這些發(fā)現(xiàn)與對血清代謝標(biāo)志物的觀察結(jié)果相關(guān)，即高脂飲食小鼠的瘦素和抵抗素水平下降。C.minuta可能破壞了肝臟脂肪生成，這通過編碼葡萄糖激酶的Gck基因表達(dá)降低來證明。

此外，益生菌菌株通過上調(diào)編碼主要緊密連接蛋白的Ocln和Zo1基因，對腸道通透性具有強(qiáng)大的保護(hù)作用。這也可能有助于C. minuta通過限制由腸漏引起的全身炎癥而發(fā)揮抗肥胖作用。

? 改善糖尿病

進(jìn)一步證實了C. minuta的有益作用及其在代謝過程中的關(guān)鍵作用的證據(jù)。使用兩種Christensenella屬菌株(C.minuta DSM 22607 和C.timonesis DSM 102800)治療小鼠2型糖尿病，兩種菌株均改善了許多代謝指標(biāo)。

管飼益生菌可降低血糖水平、限制氧化應(yīng)激、促進(jìn)受損胰島和肝細(xì)胞的修復(fù)，并抑制肝臟和結(jié)腸中幾種促炎細(xì)胞因子和 TLR4 的表達(dá)。

重要的是，用C.minuta和C.timonesis治療還上調(diào)結(jié)腸中的Zonula occludens-1和Claudin-1，從而加強(qiáng)腸道屏障。測試對象血清脂多糖水平下降支持了這一發(fā)現(xiàn)。這兩種菌株還通過刺激胰高血糖素原的表達(dá)、增加血清胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)水平和限制肝糖異生，對代謝產(chǎn)生了重大影響。

總體而言，C.minuta和C.timonesis改善了2型糖尿病的代謝過程并減輕了炎癥反應(yīng)。

? 免疫調(diào)節(jié)作用

C.minuta能夠通過調(diào)節(jié)腸道微環(huán)境影響宿主的免疫系統(tǒng)。研究表明，C. minuta能夠促進(jìn)Th17細(xì)胞的分化，這些細(xì)胞在維持腸道免疫耐受和防御病原體入侵方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。

此外，C.minuta還可能通過與其他腸道共生菌的復(fù)雜相互作用，間接影響宿主的免疫系統(tǒng)。腸道微生物群落之間的相互作用是復(fù)雜的，C.minuta通過其代謝產(chǎn)物和分泌物，可以影響其他菌群的生長和功能，進(jìn)而調(diào)節(jié)宿主的免疫反應(yīng)。這種間接調(diào)節(jié)機(jī)制為宿主免疫系統(tǒng)提供了額外的調(diào)節(jié)途徑。

最后，C.minuta對宿主免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用可能還與其在腸道中的定植能力有關(guān)。研究表明，C.minuta在人體腸道中具有較高的遺傳性，這意味著它能夠有效地定植并長期存在于宿主腸道中。這種定植能力可能是C. minuta發(fā)揮其免疫調(diào)節(jié)作用的基礎(chǔ)。

? 增加有益菌豐度，改善腸道菌群組成

此外，Christensenella菌株通過增加許多有益微生物(如雙歧桿菌和Phascolarctobacterium)的豐度來改變腸道微生物群的組成。

06 調(diào)節(jié)C.minuta的策略

調(diào)節(jié)C.minuta的策略可以通過多種途徑實現(xiàn)，包括飲食調(diào)節(jié)、益生菌和益生元的使用、藥物治療以及功能性食品的攝入。

? 通過飲食調(diào)節(jié)C.minuta的策略

調(diào)節(jié)腸道共生菌C.minuta的一種有效方法是通過飲食。

研究表明，某些食物成分可以促進(jìn)C.minuta的生長和活性。例如，高纖維食物，如全谷物、豆類、堅果和水果，可以作為益生元，為C.minuta提供必要的營養(yǎng)物質(zhì)。這些纖維在腸道中被微生物發(fā)酵，產(chǎn)生短鏈脂肪酸，這些物質(zhì)對C.minuta的生長至關(guān)重要。

此外，一些特定的益生元，如低聚果糖和菊粉，已被證明能夠特異性地增加C.minuta的數(shù)量。

? 益生元和合生元的應(yīng)用

益生元是指能夠促進(jìn)腸道內(nèi)有益菌生長的非消化性食品成分，而合生元則是益生元和益生菌的組合。在調(diào)節(jié)C.minuta中，益生元和合生元的應(yīng)用是兩個重要的策略。

益生元如多糖、半纖維素、果膠等，能夠通過刺激C.minuta的生長，增強(qiáng)其在腸道中的競爭力。合生元則結(jié)合了益生元和益生菌的雙重優(yōu)勢，通過提供C.minuta所需的營養(yǎng)物質(zhì)和直接補(bǔ)充C.minuta，更有效地調(diào)節(jié)腸道微生物群。

? 藥物和功能性食品的作用

在某些情況下，藥物和功能性食品也可以用于調(diào)節(jié)C.minuta。例如，某些抗生素可以在必要時用來減少有害菌的數(shù)量，為C.minuta提供更好的生長環(huán)境。

功能性食品，如含有特定益生菌的酸奶或補(bǔ)充劑，可以直接補(bǔ)充C.minuta，增加其在腸道中的數(shù)量。此外，一些植物提取物和天然化合物也被研究用于調(diào)節(jié)腸道微生物群，包括C.minuta。