益生菌對預(yù)防結(jié)腸癌有幫助，益生菌是如何與結(jié)直腸癌斗智斗勇？
結(jié)直腸癌是世界上第三大最常診斷的癌癥，也是癌癥死亡的第二大原因，已成為全球重大的健康威脅之一。大多數(shù)結(jié)直腸癌病例發(fā)生在50歲及以上的人群中，然而，隨著生活方式和環(huán)境因素的改變，結(jié)直腸癌的發(fā)病趨于年輕化，尤其是在發(fā)達(dá)國家。我國的結(jié)直腸癌的發(fā)病率和死亡率也都呈上升趨勢，根據(jù)2020年中國癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，我國結(jié)直腸癌發(fā)病率和死亡率在全部惡性腫瘤中分別位居第2位和第5位，在經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)的城市，結(jié)直腸癌的發(fā)病率似乎更高。
增加結(jié)直腸癌發(fā)生的危險因素包括遺傳因素、環(huán)境影響和生活方式選擇。大多數(shù)結(jié)直腸癌病例歸因于飲酒、吸煙、肥胖和不健康飲食等生活方式以及衰老，而少數(shù)病例是由潛在的遺傳疾病引起。盡管結(jié)腸鏡篩查和手術(shù)治療在降低結(jié)直腸癌發(fā)病率和死亡率方面取得了進(jìn)展，但許多發(fā)展中國家的新病例仍呈上升趨勢，因此，迫切需要更有效的預(yù)防措施和創(chuàng)新的治療方法。
人體腸道內(nèi)生活著數(shù)以萬億計(jì)的微生物，包括細(xì)菌、病毒、真菌和古細(xì)菌，其中以細(xì)菌為主。到目前為止，在人類腸道中已經(jīng)鑒定出超過1000種細(xì)菌，不同個體共享的核心菌群包含約160種。各種細(xì)菌物種以一定的比例共存，它們相互依存，相互競爭，共同維持著腸道菌群的相對平衡和穩(wěn)定。腸道菌群參與維持體內(nèi)平衡并發(fā)揮各種功能，比如代謝、合成維生素、維持腸道屏障和調(diào)節(jié)免疫，從而幫助維持整體健康。然而，由物理、化學(xué)或遺傳因素引起的腸道菌群失調(diào)與生理異常、心理障礙和免疫紊亂等等有關(guān)。越來越多的研究表明，腸道菌群失調(diào)在癌癥發(fā)生中發(fā)揮關(guān)鍵作用，而補(bǔ)充某些益生菌可以降低結(jié)直腸癌的風(fēng)險。
聯(lián)合國糧農(nóng)組織和世界衛(wèi)生組織將益生菌定義為“攝入足夠數(shù)量能夠?qū)λ拗鹘】涤幸娴幕钚晕⑸铩?。益生菌是一類有益人體健康的微生物，具有調(diào)節(jié)免疫力、降低膽固醇、抗癌、抗腹瀉、抗糖尿病、降壓和降血脂等公認(rèn)的作用，益生菌對結(jié)腸癌也具有一定的預(yù)防和治療作用。那么，益生菌是如何與癌細(xì)胞斗智斗勇，保護(hù)我們免受結(jié)直腸癌的侵襲的呢？
1、調(diào)節(jié)腸道菌群組成
維持天然腸道菌群中各種成分之間的和諧共生關(guān)系以及它們各自的代謝能力，在很大程度上歸功于有益微生物的作用。結(jié)直腸癌的發(fā)生與腸道菌群失調(diào)有關(guān)。具核梭桿菌、產(chǎn)腸毒素脆弱擬桿菌和大腸桿菌在結(jié)腸癌發(fā)生過程中的重要作用已逐漸得到證實(shí)，這些病原體通過各種機(jī)制共同影響癌癥的進(jìn)展。
產(chǎn)腸毒素脆弱擬桿菌和具核梭桿菌通過與結(jié)腸上皮細(xì)胞建立直接相互作用促進(jìn)結(jié)直腸癌的進(jìn)展；具核梭桿菌通過其表面粘附因子FadA粘附并侵入內(nèi)皮細(xì)胞和上皮細(xì)胞，F(xiàn)adA會特異性地與結(jié)直腸癌細(xì)胞上的受體結(jié)合，這種結(jié)合允許具核梭桿菌穿透細(xì)胞，隨后觸發(fā)促炎級聯(lián)反應(yīng)；大腸桿菌會產(chǎn)生具有致癌潛力的毒素，這種毒素會誘發(fā)DNA損傷，破壞細(xì)胞周期，導(dǎo)致結(jié)直腸癌組織發(fā)生突變；產(chǎn)氣莢膜梭菌和大腸桿菌也會利用硝基還原酶和偶氮還原酶參與產(chǎn)生潛在的致癌物；此外，產(chǎn)腸毒素脆弱擬桿菌會誘導(dǎo)活性氧的釋放，導(dǎo)致DNA損傷和腫瘤發(fā)生。
早在20世紀(jì)70年代末的一項(xiàng)研究表明，益生菌發(fā)酵乳的攝入，可以減少參與致癌物合成和腫瘤促進(jìn)的大腸菌群的數(shù)量。某些益生菌菌株可以通過抑制結(jié)腸細(xì)菌有害酶β-葡萄糖醛酸酶、β-葡萄糖苷酶、色氨酸酶和脲酶的功能來抑制腫瘤生長。在結(jié)腸炎相關(guān)的結(jié)直腸癌小鼠模型中，益生菌可以通過改善腸道菌群組成，包括增加阿克曼氏菌屬、毛螺菌科、疣維菌科和乳桿菌屬等的相對豐度，從而減輕腫瘤的發(fā)生。疣微菌科和毛螺菌科細(xì)菌是潛在的抗炎菌，其中毛螺菌科的細(xì)菌具有預(yù)防結(jié)直腸癌的作用；乳桿菌相對豐度的增加可以改善小鼠模型中的腫瘤發(fā)生；嗜黏蛋白阿克曼氏菌在調(diào)節(jié)宿主代謝中起著至關(guān)重要的作用，補(bǔ)充它可以減輕腸炎的癥狀，預(yù)防腸炎引起的腸癌。
益生菌也可以通過增強(qiáng)腸道屏障、增加腸道黏膜的粘附、產(chǎn)生抗菌物質(zhì)和調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)等方式有效地減少病原體的定植和增殖，從而降低對感染的易感性。例如，乳桿菌菌株會促進(jìn)黏液分泌，調(diào)節(jié)緊密連接蛋白基因的表達(dá)，以增強(qiáng)腸道屏障功能；雙歧桿菌也能增強(qiáng)黏液層的完整性，逆轉(zhuǎn)結(jié)腸菌群的異常。結(jié)腸通透性降低，內(nèi)黏液層生長速度加快，是結(jié)腸菌群完整的標(biāo)志，有利于排除致病菌，避免癌癥風(fēng)險。
羅伊氏乳桿菌具有黏液結(jié)合蛋白和黏液粘連促進(jìn)蛋白等表面黏附蛋白，增強(qiáng)黏液層黏附，從而先于病原體占據(jù)微生物結(jié)合位點(diǎn)。為了獲得競爭優(yōu)勢，益生菌會產(chǎn)生有機(jī)酸，有機(jī)酸以未解離的形式進(jìn)入致病細(xì)菌細(xì)胞并在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)解離。細(xì)胞內(nèi)pH值的最終降低或電離形式的有機(jī)酸在細(xì)胞內(nèi)的積累可能導(dǎo)致病原體的死亡。此外，這些細(xì)菌能夠激活存在于上皮細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞上的toll樣受體，這些受體與病原體上被成為病原體相關(guān)分子模式的典型結(jié)構(gòu)結(jié)合，觸發(fā)對病原體的先天免疫反應(yīng)。
另一種抑制方式是益生菌與病原體之間的直接干擾。益生菌可抑制病原體的群體感應(yīng)信號，準(zhǔn)確地說，益生菌會有效地破壞病原體檢測細(xì)菌種群密度的能力，并隨后調(diào)節(jié)細(xì)胞生理學(xué)，限制了病原體溝通和協(xié)調(diào)毒性活動的能力。
2、誘導(dǎo)結(jié)直腸癌細(xì)胞凋亡
細(xì)胞凋亡是一個受到嚴(yán)格調(diào)控的過程，它通過選擇性地清除缺陷細(xì)胞和調(diào)節(jié)細(xì)胞數(shù)量，在維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)中起著重要作用。大多數(shù)癌細(xì)胞類型，包括結(jié)直腸癌細(xì)胞，可以抵抗細(xì)胞凋亡，并且不受控制地增殖。Caspase是一類半胱氨酸蛋白酶，在細(xì)胞凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的級聯(lián)過程中發(fā)揮協(xié)同作用。
人們在腫瘤細(xì)胞和動物模型上研究了益生菌對細(xì)胞凋亡的影響。在結(jié)直腸癌小鼠模型中，即使暴露于致癌物中，某些益生菌菌株仍能迅速啟動細(xì)胞凋亡過程，由于益生菌可以顯著誘導(dǎo)受損細(xì)胞凋亡，因此可以減少實(shí)驗(yàn)性結(jié)直腸癌小鼠中異常隱窩病灶。體外實(shí)驗(yàn)表明，來自某些乳桿菌的胞外多糖可誘導(dǎo)結(jié)直腸癌HT-29細(xì)胞凋亡和G0/G1細(xì)胞周期阻滯。乳酸桿菌和雙歧桿菌還與一些抗癌藥物協(xié)同作用，比如5-氟尿嘧啶，激活Bax和Bcl蛋白，增加癌細(xì)胞的凋亡。
益生菌可通過調(diào)節(jié)細(xì)胞表面死亡受體及其配體來誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。比如，植物乳桿菌分泌的胞外多糖可以通過上調(diào)死亡受體Fas及其配體FasL的表達(dá)而抑制CT26小鼠結(jié)腸癌細(xì)胞的增殖，F(xiàn)as與FasL結(jié)合后會通過caspase-8激活快速誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡；干酪乳桿菌通過誘導(dǎo)凋亡和上調(diào)腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡配體（TRAIL）的表達(dá)來抑制結(jié)腸癌細(xì)胞的生長。
NF-κB是一種關(guān)鍵的調(diào)節(jié)因子，在多個層面上與炎癥和癌癥有關(guān)。NF-κB級聯(lián)反應(yīng)的誘導(dǎo)激活通過靶向細(xì)胞周期蛋白D1的表達(dá)而促進(jìn)細(xì)胞增殖，通過靶向抗凋亡蛋白Bcl2的表達(dá)而抑制細(xì)胞凋亡。TLR/MyD88/NF-κB信號通路與結(jié)直腸癌的發(fā)生密切相關(guān)。當(dāng)TLR4/MyD88通路被激活，會上調(diào)結(jié)直腸癌細(xì)胞中NF-κB p50/p65的活性。同時，也有報(bào)道TLR2在結(jié)直腸癌患者的腫瘤組織中高水平表達(dá)。TLR2基因敲除可顯著抑制HCT116和HT-29結(jié)直腸癌細(xì)胞的增殖，導(dǎo)致G1期阻滯，并伴有NF-κB減少。某些益生菌可通過抑制NF-κB的活性來預(yù)防結(jié)腸炎相關(guān)結(jié)腸癌的發(fā)生。來自人類母乳的長雙歧桿菌可以降低NF-κB的表達(dá)，減少異常隱窩病灶的數(shù)量，改善結(jié)腸細(xì)胞的壞死和纖維化。嗜酸乳桿菌可通過TLR-2依賴性過程抑制NF-kB p50/p65的激活來保護(hù)腸道上皮。
Bcl-2家族的促凋亡和抗凋亡蛋白之間的微妙平衡控制著細(xì)胞凋亡信號通路的激活或抑制。Bak和Bax作為重要的效應(yīng)蛋白，控制著細(xì)胞凋亡進(jìn)程的關(guān)鍵步驟，包括線粒體外膜的通透性和細(xì)胞色素C向細(xì)胞質(zhì)的釋放。然而，它可以被Bcl-2蛋白抑制，它是細(xì)胞存活的標(biāo)志。某些益生菌可通過線粒體途徑，包括Bax蛋白的易位、細(xì)胞色素C的釋放以及caspase-9和caspase-3的切割，來顯著增加結(jié)直腸癌細(xì)胞凋亡。有的益生菌也可以顯著降低結(jié)直腸癌細(xì)胞中Bcl-2的表達(dá)，增加Bak和Bax的表達(dá)。
益生菌也可以產(chǎn)生潛在的抗癌物質(zhì)來控制癌細(xì)胞的增殖和浸潤。乳酸桿菌的細(xì)胞壁和細(xì)胞質(zhì)提取物具有顯著的誘導(dǎo)結(jié)直腸癌細(xì)胞系細(xì)胞凋亡和抑制細(xì)胞周期進(jìn)展的能力，表明其潛在的抗癌活性。益生菌釋放的生物活性化合物（比如丁酸、胞外多糖和某些特殊蛋白質(zhì)），可以控制癌細(xì)胞增殖和逆轉(zhuǎn)它們的化學(xué)耐藥性。比如，副干酪乳桿菌和短乳桿菌產(chǎn)生的胞外多糖可以誘導(dǎo)HT-29結(jié)直腸癌細(xì)胞凋亡和DNA片段化。益生菌代謝產(chǎn)生的乙酸具有抗癌作用，可能誘導(dǎo)細(xì)胞周期蛋白D1和細(xì)胞周期蛋白E1基因的轉(zhuǎn)錄抑制。糞便丁酸濃度每降低1 μg/L，發(fā)生結(jié)直腸癌的可能性就增加84.2%。此外，乳酸桿菌和雙歧桿菌可能是產(chǎn)生共軛亞油酸的潛在微生物細(xì)胞工廠，共軛亞油酸是另一類具有抗癌特性的有益脂肪酸。
3、免疫調(diào)節(jié)
哺乳動物結(jié)腸與微生物生態(tài)系統(tǒng)之間的共生關(guān)系促進(jìn)了宿主和微生物群落的共同發(fā)展，其中一個驅(qū)動因素是在宿主體內(nèi)建立一個強(qiáng)大的免疫系統(tǒng)。局部免疫是通過存在于腸上皮細(xì)胞上的模式識別受體以及腸道內(nèi)的先天免疫效應(yīng)物對病原相關(guān)分子模式的識別而啟動的，而當(dāng)宿主面對特定抗原時，適應(yīng)性免疫反應(yīng)會增強(qiáng)。當(dāng)上皮屏障被病原體或其產(chǎn)物破壞時，存在于上皮內(nèi)的免疫細(xì)胞和間充質(zhì)細(xì)胞可激活NF-κB和STAT3信號通路，誘導(dǎo)細(xì)胞因子的產(chǎn)生，有利于組織穩(wěn)態(tài)修復(fù)。一旦這些相互聯(lián)系的通路失去其緊密的調(diào)節(jié)，過度的刺激將導(dǎo)致傷口發(fā)炎。
慢性不良炎癥是結(jié)直腸癌發(fā)生公認(rèn)的驅(qū)動因素。因此，炎癥性腸病患者發(fā)生結(jié)直腸癌的風(fēng)險較高。腸道菌群失衡會加劇機(jī)體屏障系統(tǒng)的破壞（比如上皮連接的損傷或滲漏）以及致病性感染引起的炎癥，這與腫瘤多發(fā)性直接相關(guān)?；诖?，再加上基因組不穩(wěn)定性相關(guān)的表觀遺傳景觀的改變，它會增加癌細(xì)胞的侵略性增殖和逃避程序性細(xì)胞死亡，這都是癌癥的特征。
有些益生菌菌株主要致力于增強(qiáng)宿主免疫力，減少炎癥，從而預(yù)防癌癥。它們可能通過產(chǎn)生短鏈脂肪酸影響局部免疫，短鏈脂肪酸是漿細(xì)胞分泌IgA增強(qiáng)免疫的明確驅(qū)動因素。IgA最初的作用是凝集、誘捕、然后清除黏液中的致病菌，阻斷致病菌對上皮細(xì)胞的粘附，并直接影響細(xì)菌的毒力。IgA包被的共生微生物可促進(jìn)腸道定植，乳酸桿菌或雙歧桿菌與非特異性IgA結(jié)合可增強(qiáng)益生菌的黏附。此外，IgA在增強(qiáng)腸道屏障、影響NF-κB核易位相關(guān)的信號事件和減少促炎免疫反應(yīng)中發(fā)揮作用。
益生菌及其分泌物是結(jié)腸IL-10表達(dá)的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞誘導(dǎo)劑。某些乳桿菌可能增強(qiáng)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的反應(yīng)和自然殺傷細(xì)胞的活性，從而抑制輔助性Th17細(xì)胞反應(yīng)或檢測和清除被感染的靶細(xì)胞。丁酸作為一種重要的益生菌代謝物，具有下調(diào)IL-6的能力，而IL-6是Th17細(xì)胞衍生的細(xì)胞因子IL-17a和IL-22的有力推動者，也是異常增殖的啟動劑。丁酸還通過與受體GPR109A結(jié)合，增強(qiáng)結(jié)腸巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞的抗炎特性，使它們能夠誘導(dǎo)抗炎性調(diào)節(jié)性T細(xì)胞分化，進(jìn)一步預(yù)防癌癥。
所有癌細(xì)胞中固有的無數(shù)遺傳和表觀遺傳變化，會產(chǎn)生許多腫瘤相關(guān)抗原，這些抗原可以被宿主免疫系統(tǒng)識別為標(biāo)記，以區(qū)分腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞。正常情況下，免疫系統(tǒng)可以識別并清除腫瘤微環(huán)境中的腫瘤細(xì)胞，但為了生存和生長，腫瘤細(xì)胞能夠采用不同策略，使人體的免疫系統(tǒng)受到抑制，不能正常的殺傷腫瘤細(xì)胞，從而在抗腫瘤免疫應(yīng)答的各階段得以幸存。癌癥免疫治療就是通過重新啟動并維持腫瘤-免疫循環(huán)，恢復(fù)機(jī)體正常的抗腫瘤免疫反應(yīng)，比如免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療。
腫瘤免疫治療中兩個至關(guān)重要的免疫檢查點(diǎn)受體是細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4 （CTLA-4）和程序性細(xì)胞死亡蛋白1 （PD1），它們從不同角度和不同機(jī)制調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答。CTLA-4僅在T細(xì)胞上表達(dá)，介導(dǎo)抑制信號進(jìn)入T細(xì)胞，下調(diào)T細(xì)胞激活的幅度，從而消除抗腫瘤免疫。在生理功能方面，阻斷CTLA-4可廣泛增強(qiáng)效應(yīng)CD4+ T細(xì)胞活性，抑制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞依賴性免疫抑制，從而增強(qiáng)抗腫瘤免疫。
不同的是，PD1在活化的T細(xì)胞、B細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞上被誘導(dǎo)表達(dá)，其配體受腫瘤細(xì)胞中的致癌信號通路或腫瘤微環(huán)境中的炎癥信號所驅(qū)動。當(dāng)其配體（通常在腫瘤細(xì)胞表面過表達(dá)）參與時，PD1可能促進(jìn)高度腫瘤浸潤的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的增殖，從而抑制效應(yīng)免疫反應(yīng)。在這方面，阻斷PD1通路會通過抑制腫瘤內(nèi)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的數(shù)量及其功能來增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)。此外，阻斷PD1可能通過間接或直接作用于PD1+ B細(xì)胞，增強(qiáng)腫瘤和組織中自然殺傷細(xì)胞的功能并增加抗體的產(chǎn)生。
益生菌因其針對免疫檢查點(diǎn)的干預(yù)以增強(qiáng)對腫瘤的免疫活性而獲得關(guān)注，它們可增強(qiáng)靶向PD-1/PD-L1和CTLA-4的多種免疫檢查點(diǎn)抗體的治療效果，同時減輕其副作用。益生菌聯(lián)合PD-L1特異性抗體治療可導(dǎo)致腫瘤顯著消退，且無結(jié)腸炎副作用。這種加成效應(yīng)可能通過靶向抗腫瘤免疫應(yīng)答的兩個不同階段發(fā)生，分別是樹突狀細(xì)胞介導(dǎo)的CD8+ T細(xì)胞的啟動和CD8+ T細(xì)胞在腫瘤部位的直接再激活。在相同的模型中，當(dāng)益生菌與CTLA-4抗體協(xié)同作用時，也會出現(xiàn)一致的效果。
4、抗氧化特性
氧化應(yīng)激以細(xì)胞內(nèi)氧自由基（比如活性氧）的過度積累為特征，與結(jié)直腸癌密切相關(guān)?；钚匝醯姆e累會增加突變，促進(jìn)正常細(xì)胞向腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，同時有效地維持驅(qū)動腫瘤發(fā)生和進(jìn)展的重要信號分子的穩(wěn)定性，這是腫瘤發(fā)生和惡化的一個因素。超氧陰離子自由基、羥基自由基和過氧化氫是線粒體產(chǎn)生的活性氧的代表。相反，酶促抗氧化劑，比如谷胱甘肽過氧化物酶、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽還原酶、過氧化物酶和過氧化氫酶是中和活性氧以阻止氧化損傷的手段。
益生菌具有自己的抗氧化酶系統(tǒng)。某些乳球菌可產(chǎn)生超氧化物歧化酶和過氧化氫酶，顯示出抗氧化特性，可以保護(hù)小鼠免受結(jié)腸癌的侵害。同樣，發(fā)酵乳桿菌可表達(dá)錳超氧化物歧化酶，對氧化應(yīng)激具有較強(qiáng)的抗性。益生菌還具有提高宿主抗氧化酶活性的作用。嬰兒雙歧桿菌通過提高過氧化氫酶和超氧化物歧化酶的活性和誘導(dǎo)破壞IL-6的水平，緩解結(jié)腸癌的發(fā)生。植物乳桿菌能有效地改變結(jié)腸癌大鼠的脂質(zhì)過氧化和抗氧化酶活性，使其達(dá)到平均水平，從而減輕腫瘤的發(fā)生。
益生菌的抗氧化作用主要表現(xiàn)在產(chǎn)生多種代謝物，比如谷胱甘肽、丁酸和葉酸。某些益生菌菌株含有谷胱甘肽過氧化物酶和谷胱甘肽還原酶，是谷胱甘肽合成、運(yùn)輸和循環(huán)利用必不可少的。谷胱甘肽和谷胱甘肽過氧化物酶的協(xié)同作用可以清除過氧化氫和羥基自由基等自由基。凝結(jié)芽孢桿菌釋放的胞外多糖也可清除自由基，甚至可與維生素C和E等已知的抗氧化劑相媲美。除了作為活性氧清除劑外，產(chǎn)胞外多糖的短雙歧桿菌還具有螯合劑的作用，可以捕獲金屬離子并阻止其氧化。在某些情況下，益生菌可以減少一系列酶促反應(yīng)和化學(xué)過程，從而降低正常細(xì)胞活性氧的產(chǎn)生。
通過清除正常細(xì)胞中的活性氧可以抑制正常細(xì)胞向腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，然而，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞中活性氧的產(chǎn)生可能加速其損傷和凋亡，這是另一個治療角度。某些益生菌也可通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞活性氧的產(chǎn)生和對細(xì)胞線粒體造成氧化損傷而表現(xiàn)出緩解癌癥的潛力。例如，副干酪乳桿菌處理的HT-29結(jié)直腸癌細(xì)胞會產(chǎn)生大量活性氧，同時超氧化物歧化酶和過氧化氫酶活性顯著降低。
5、改變代謝
結(jié)腸組織的能量平衡在很大程度上依賴于丁酸，這是結(jié)腸細(xì)胞的主要能量來源，它們通過β-氧化代謝丁酸，這涉及到三羧酸循環(huán)中乙酰輔酶A的利用。但是，由于瓦氏效應(yīng)（Warburg effect），腫瘤即使在氧氣充足的情況下，也會大量消耗葡萄糖，并將其轉(zhuǎn)化為乳酸，這一過程與β-氧化的抑制有關(guān)。
小鼠補(bǔ)充益生菌后，參與三羧酸循環(huán)、糖酵解、丁酸代謝、脂肪酸生物合成和半乳糖代謝的代謝物會發(fā)生改變。雙歧桿菌可增加檸檬酸水平，它會下調(diào)糖酵解，從而抑制癌細(xì)胞的生長。某些益生菌可產(chǎn)生功能性β-半乳糖苷酶，作為抑制細(xì)胞增殖和延緩結(jié)直腸癌形成的關(guān)鍵蛋白。β-半乳糖苷酶是合成半乳糖和擾亂能量穩(wěn)態(tài)以觸發(fā)氧化磷酸化以及下調(diào)Hippo致癌途徑的有效工具。
此外，益生菌衍生的代謝物通過不同的表觀遺傳機(jī)制在減少結(jié)腸直腸腫瘤的發(fā)生中發(fā)揮非常重要的作用，包括DNA甲基化、組蛋白修飾和負(fù)責(zé)基因表達(dá)調(diào)控的非編碼RNA的調(diào)節(jié)。比如，益生菌鼠李糖乳桿菌和發(fā)酵乳桿菌能夠通過改變整體DNA甲基化來減緩結(jié)直腸癌的發(fā)生和進(jìn)展，DNA甲基化異常與宿主細(xì)胞的代謝失衡和炎癥級聯(lián)反應(yīng)有關(guān)。發(fā)酵乳桿菌還通過參與抵抗超乙?；?，降低IL-6等促炎細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄活性，幫助維持腸道免疫穩(wěn)態(tài)，預(yù)防結(jié)直腸癌。
另外，致病菌釋放的有害酶會進(jìn)一步產(chǎn)生更多的致癌化合物，比如芳香胺、次級膽汁酸、色氨酸、硫化氫、乙醛和活性氧。例如，β-葡萄糖醛酸酶參與利用腸道內(nèi)的飲食釋放2-氨基-3-甲基咪唑[4,5-f]喹啉。偶氮還原酶代謝染料和藥物等化合物，產(chǎn)生有毒的芳香胺。當(dāng)然，適度補(bǔ)充益生菌也具有很好的挽救作用，比如嗜黏蛋白阿克曼氏菌可以通過抑制色氨酸代謝來對抗結(jié)直腸癌的進(jìn)展。
結(jié)腸癌患者糞便中次級膽汁酸水平升高。許多次級膽汁酸會加速對結(jié)腸上皮結(jié)構(gòu)和功能的有害影響。嗜酸乳桿菌和兩歧雙歧桿菌可以降解膽汁酸，可用于預(yù)防結(jié)直腸癌。短鏈脂肪酸是結(jié)腸細(xì)胞的能量來源，可以促進(jìn)酸性環(huán)境，阻止高水平次級膽汁酸的形成。
益生菌也可結(jié)合和降解致癌物，比如雜環(huán)胺，從而減少其致癌性。當(dāng)同時益生菌時，這些致癌物引起的誘變性降低到約28%。隨著雙歧桿菌和乳酸桿菌數(shù)量的增加，有毒代謝物、胺、吲哚、對甲酚和糞臭素減少。
總結(jié)
近年來，微生物組領(lǐng)域?yàn)榻Y(jié)直腸癌的進(jìn)展提供了有價值的見解。人體攜帶有數(shù)以萬億計(jì)的微生物，它們主要在腸道內(nèi)與宿主相互作用，在腸道內(nèi)，某些病原微生物的定植和侵襲會使上皮細(xì)胞屏障惡化，從而引發(fā)結(jié)直腸癌的發(fā)生。腸道有益微生物是維持胃腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)所必需的，對宿主健康有益，是癌癥治療成功的關(guān)鍵。
益生菌及其組分和分泌物由于能夠調(diào)節(jié)腸道菌群組成以減少病原體的定植、修復(fù)屏障損傷、誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡、激活宿主免疫防御、消除氧化應(yīng)激、改變代謝而顯示出抗腫瘤特性：
益生菌可以通過競爭性黏附到腸上皮細(xì)胞上，產(chǎn)生抗菌物質(zhì)（比如細(xì)菌素和有機(jī)酸）抑制有害微生物的定植，從而改善腸道菌群，幫助形成堅(jiān)實(shí)的腸道屏障；
某些益生菌菌株會特異性靶向細(xì)胞凋亡過程中必需的蛋白質(zhì)，從而破壞結(jié)直腸癌細(xì)胞細(xì)胞凋亡的抵抗；
益生菌還能增強(qiáng)巨噬細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞的激活，釋放具有抗腫瘤特性的細(xì)胞毒性細(xì)胞因子，同時促進(jìn)抗腫瘤T細(xì)胞反應(yīng)，從而最大限度地提高結(jié)直腸癌免疫治療的效率，來清除癌細(xì)胞；
益生菌也可以優(yōu)化抗氧化系統(tǒng)，減少自由基的產(chǎn)生和中和活性氧，有效地減少氧化引起的損傷，以預(yù)防和控制結(jié)直腸癌；
最后，益生菌可以改變癌細(xì)胞的代謝，從而抑制癌細(xì)胞的生長，同時結(jié)合和降解誘變化合物和致癌物質(zhì)，比如雜環(huán)芳香胺，以減少其致癌性。
癌癥是一種令人聞之色變、聽之喪膽的可怕疾病，一旦染上癌癥，似乎就是宣判了死刑。其實(shí)，很多癌癥都是我們不健康的飲食習(xí)慣和不良的生活方式所導(dǎo)致的，越來越多的證據(jù)也表明，這一切又似乎都?xì)w因于不良習(xí)慣對腸道健康的破壞。健康的飲食和生活方式可以幫助我們預(yù)防很多疾病的發(fā)生。癌癥的治療也需要有健康的腸道菌群，很多實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證明，腸道菌群的健康與否與抗癌藥物的療效有著密切的聯(lián)系，不健康的腸道和腸道菌群會讓抗癌藥物的效果大打折扣。益生菌作為癌癥治療的一種輔助治療手段，可以在很大程度上提高藥物的療效，還可以大大降低藥物治療所帶來的副作用。合理補(bǔ)充益生菌有望推進(jìn)結(jié)直腸癌的治療，為預(yù)防和治療結(jié)直腸癌提供新的解決方案，為患者帶來新希望。
圖片均來自網(wǎng)絡(luò)
參考資料：
Li Q, et al. Mechanism of probiotics in the intervention of colorectal cancer: a review. World J Microbiol Biotechnol. 2024 Aug 20;40(10):306.
