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浙江大學(xué)秦楠研究員、李蘭娟院士及法國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院Dusko Ehrlich教授在Nature雜志上撰文答同行學(xué)術(shù)質(zhì)疑，與弗吉尼亞州立聯(lián)邦大學(xué)及McGuire醫(yī)學(xué)中心的Jasmohan S. Bajaj及Patrick M. Gillevet教授之間展開(kāi)了激烈的學(xué)術(shù)碰撞。爭(zhēng)論的焦點(diǎn)為去年7 月24 日，原作者在Nature上發(fā)表的"Alterations of the human gut microbiome in liver cirrhosis"一文，該研究通過(guò)定量宏基因組的方法揭示了腸道菌群與肝硬化的秘密，給全球醫(yī)學(xué)科技研究提供新思路。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)根據(jù)肝硬化疾病的嚴(yán)重程度將其分為代償患者(Compensated Patient， CP) 及失代償患者 (Decompensated， DP，是肝硬化非常嚴(yán)重或晚期的病人)。原Nature論文中對(duì)失代償患者的腸道菌群進(jìn)行了定量宏基因組檢測(cè)（實(shí)驗(yàn)組中存在65%的失代償患者，驗(yàn)證組中存在76%的失代償患者）。基于這種實(shí)驗(yàn)分組，Bajaj教授對(duì)"基于腸道菌群進(jìn)行肝硬化診斷方法"的可靠性提出了質(zhì)疑，而且，Bajaj教授認(rèn)為：對(duì)于失代償患者的診斷來(lái)說(shuō)，臨床上一些簡(jiǎn)單便宜的方法就能判斷，不需要通過(guò)復(fù)雜的定量宏基因組方法獲得標(biāo)記物（15 個(gè)高特異性和靈敏性的微生物基因）。

腸道菌群熱點(diǎn)問(wèn)題在Nature上引起中外科學(xué)家激烈辯論

為了證明這種基于腸道菌群肝硬化診斷方法的可靠性，秦楠博士在代償性患者中進(jìn)行了檢驗(yàn)。這些代償性肝硬化病人里面沒(méi)有肝腹水和肝性腦病這些重癥肝硬化病人。在原Nature論文中，基于98個(gè)病人、83個(gè)健康人的數(shù)據(jù)，提出了利用了15個(gè)微生物標(biāo)記物（biomarkers）構(gòu)建一個(gè)醫(yī)學(xué)分類器的診斷方法，這個(gè)分類器可以很好的將實(shí)驗(yàn)組（discovery cohort，AUC=0.95）和驗(yàn)證組（validation cohort，AUC=0.94）中的病人和健康人區(qū)分出來(lái)。在秦楠博士的檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)中，這種方法對(duì)于代償性肝硬化病人（CP，數(shù)量有54或57個(gè)病人）分類效果依然很好，AUC達(dá)到了0.95。這表明盡管原實(shí)驗(yàn)樣品中包含很多DP樣品，但并不影響分類器的準(zhǔn)確性。

對(duì)于原文中宏基因組的分析結(jié)果，Bajaj教授也提出了自己的質(zhì)疑。Bajaj教授通過(guò)對(duì)meta數(shù)據(jù)的進(jìn)一步分析以及另外360個(gè)樣本的分析認(rèn)為CP與DP的腸道菌群間存在很大差異。原Nature論文通過(guò)基因標(biāo)記物的聚類分析共發(fā)現(xiàn)66個(gè)細(xì)菌基因簇（MGS），其中 28 種MGS與肝硬化密切相關(guān)， 38 種與健康人密切相關(guān)。Bajaj教授通過(guò)LEfSe對(duì)MGS聚類結(jié)果進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)17種MGS在CP和DP之間存在明顯差異，10種MGS在DP中富集，另7種MGS在CP中富集（圖1a）。另外，Bajaj教授收集了年齡相近的接近300例糞便樣品（45個(gè)健康人，年齡為54±3；171個(gè)代償患者，年齡為54±3，平均Child-Pugh評(píng)分為6；141個(gè)代償患者，年齡為55 ±2，平均Child-Pugh評(píng)分為9）進(jìn)行16S核糖體RNA基因焦磷酸測(cè)序（MTPS），結(jié)果發(fā)現(xiàn)CP與DP的腸道菌群間存在很大差異。

究竟CP與DP的腸道菌群之間的差異性有什么區(qū)別？能否通過(guò)微生物標(biāo)記物對(duì)健康人和肝硬化患者進(jìn)行區(qū)分？對(duì)此，秦楠博士及法國(guó)的合作者對(duì)兩組不同程度疾病的病人組中存在的MGS進(jìn)行了更深入的分析。

秦楠博士在這兩組不同嚴(yán)重程度的病人組中發(fā)現(xiàn)，有66個(gè)種在他們兩組中都有富集，另外有30個(gè)MGS在實(shí)驗(yàn)組（discovery cohort，CP n=45； DP n=54）中發(fā)現(xiàn)，不過(guò)其中有13個(gè)并沒(méi)有出現(xiàn)在之前的66個(gè)種里。并且可以利用這79個(gè)種（66+13=79）構(gòu)建更好的醫(yī)學(xué)分類器。重新通過(guò)14個(gè)MGS構(gòu)建了新的分類器，依然可以將失代償性肝硬化病人（DP）和代償性肝硬化病人（CP）在實(shí)驗(yàn)組（discovery cohort，CP n=45； DP n=54）以AUC=0.87較好地區(qū)分出來(lái)，在驗(yàn)證組（validation cohort，CP n=9； DP n=16）以AUC=0.84較好地區(qū)分出來(lái)。這些分析證實(shí)了之前Nature文章的發(fā)現(xiàn)，即腸道菌群的改變確實(shí)和疾病的嚴(yán)重程度有關(guān)。但它并沒(méi)有像Bajaj教授說(shuō)的那樣菌群隨疾病的變化是突變式的，更有可能是漸進(jìn)式的。

另外，Bajaj教授也對(duì)影響腸道菌群的其它因素提出了疑問(wèn)。他認(rèn)為，藥物和阻斷劑等會(huì)對(duì)檢測(cè)結(jié)果有重要影響，并懷疑在原文中發(fā)現(xiàn)的健康人和病人的菌群差異有可能是藥物和阻斷劑導(dǎo)致的。

但秦楠博士的進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)這個(gè)分類效果并不受藥物影響，在用藥組（數(shù)量有52個(gè)病人）和非用藥組（數(shù)量有71個(gè)病人），分類效果對(duì)應(yīng)的AUC也都達(dá)到了0.95，效果很好。對(duì)于β阻斷劑用者（數(shù)量11人）和沒(méi)有用β阻斷劑者（數(shù)量112人），AUC分別為0.95和0.96。對(duì)于使用PPI（數(shù)量70人）和不使用PPI者（數(shù)量53人），對(duì)應(yīng)的AUC分別為0.96和0.93。這些都說(shuō)明原Nature論文中利用微生物標(biāo)記物構(gòu)建的分類器效果不受這些因素的影響，仍舊可以很好的將肝硬化病人和健康人區(qū)分開(kāi)來(lái)，作者們認(rèn)為這是基于16S核糖體RNA基因測(cè)序所不能得到的信息。

Bajaj教授還提出了很多影響腸道菌群的因素，包括肝性腦病，感染以及飲食，認(rèn)為這些會(huì)很大干擾原Nature論文中的研究結(jié)果。

對(duì)此，秦楠博士及法國(guó)合作者在回文中解釋道：短期的營(yíng)養(yǎng)改變（比如醫(yī)院飲食）一般對(duì)腸道微生物只有非常有限的影響，長(zhǎng)期的飲食習(xí)慣對(duì)菌群才有更大的影響，但在選取的中國(guó)肝硬化患者和健康對(duì)照組中，這些都沒(méi)有明顯的不同。

秦楠博士表示，糖尿病患者已經(jīng)被排除在他們的選樣范圍之外?？谇痪哼M(jìn)入腸道并沒(méi)有在先前Nature發(fā)表的T2D文章里報(bào)道過(guò)，雖然應(yīng)用定量宏基因組學(xué)技術(shù)他們很自然就能揭示它們存在。

總而言之，在"Decompensated cirrhosis and microbiome interpretation"一文中，秦楠博士及合作者對(duì)Bajaj教授的疑問(wèn)進(jìn)行了堅(jiān)定的反駁。同時(shí)呼吁廣大研究人員，在菌群研究中，不能簡(jiǎn)單的認(rèn)為菌群的改變僅僅是患病的"偶然因素"，忽視真實(shí)存在的與肝硬化疾病具有強(qiáng)關(guān)聯(lián)證據(jù)的腸道菌群的改變。秦楠博士認(rèn)為對(duì)于代償性肝硬化病人（CP）的檢測(cè)，基于腸道菌群進(jìn)行非創(chuàng)傷性醫(yī)學(xué)診斷手段，應(yīng)該逐漸代替具有損傷的舊式的診斷手段比如肝組織活檢。另外，相較于簡(jiǎn)單的16S核糖體RNA測(cè)序，定量宏基因組的方法分辨率更高，可以從菌群及功能基因多方面研究疾病與腸道菌群之間的關(guān)系。

第一作者為浙大一院傳染病診治國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室及感染性疾病診治協(xié)同創(chuàng)新中心秦楠博士。通訊作者為浙大一院傳染病診治國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室及感染性疾病診治協(xié)同創(chuàng)新中心主任李蘭娟院士及法國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院Metagenopolis研究所主任S. Dusko Ehrlich 教授。

來(lái)源:生物谷