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浙江大學秦楠研究員、李蘭娟院士及法國農業(yè)科學院Dusko Ehrlich教授在Nature雜志上撰文答同行學術質疑，與弗吉尼亞州立聯(lián)邦大學及McGuire醫(yī)學中心的Jasmohan S. Bajaj及Patrick M. Gillevet教授之間展開了激烈的學術碰撞。爭論的焦點為去年7 月24 日，原作者在Nature上發(fā)表的"Alterations of the human gut microbiome in liver cirrhosis"一文，該研究通過定量宏基因組的方法揭示了腸道菌群與肝硬化的秘密，給全球醫(yī)學科技研究提供新思路。

現(xiàn)代醫(yī)學根據肝硬化疾病的嚴重程度將其分為代償患者(Compensated Patient， CP) 及失代償患者 (Decompensated， DP，是肝硬化非常嚴重或晚期的病人)。原Nature論文中對失代償患者的腸道菌群進行了定量宏基因組檢測（實驗組中存在65%的失代償患者，驗證組中存在76%的失代償患者）?；谶@種實驗分組，Bajaj教授對"基于腸道菌群進行肝硬化診斷方法"的可靠性提出了質疑，而且，Bajaj教授認為：對于失代償患者的診斷來說，臨床上一些簡單便宜的方法就能判斷，不需要通過復雜的定量宏基因組方法獲得標記物（15 個高特異性和靈敏性的微生物基因）。

腸道菌群熱點問題在Nature上引起中外科學家激烈辯論

為了證明這種基于腸道菌群肝硬化診斷方法的可靠性，秦楠博士在代償性患者中進行了檢驗。這些代償性肝硬化病人里面沒有肝腹水和肝性腦病這些重癥肝硬化病人。在原Nature論文中，基于98個病人、83個健康人的數據，提出了利用了15個微生物標記物（biomarkers）構建一個醫(yī)學分類器的診斷方法，這個分類器可以很好的將實驗組（discovery cohort，AUC=0.95）和驗證組（validation cohort，AUC=0.94）中的病人和健康人區(qū)分出來。在秦楠博士的檢驗實驗中，這種方法對于代償性肝硬化病人（CP，數量有54或57個病人）分類效果依然很好，AUC達到了0.95。這表明盡管原實驗樣品中包含很多DP樣品，但并不影響分類器的準確性。

對于原文中宏基因組的分析結果，Bajaj教授也提出了自己的質疑。Bajaj教授通過對meta數據的進一步分析以及另外360個樣本的分析認為CP與DP的腸道菌群間存在很大差異。原Nature論文通過基因標記物的聚類分析共發(fā)現(xiàn)66個細菌基因簇（MGS），其中 28 種MGS與肝硬化密切相關， 38 種與健康人密切相關。Bajaj教授通過LEfSe對MGS聚類結果進行分析，結果發(fā)現(xiàn)17種MGS在CP和DP之間存在明顯差異，10種MGS在DP中富集，另7種MGS在CP中富集（圖1a）。另外，Bajaj教授收集了年齡相近的接近300例糞便樣品（45個健康人，年齡為54±3；171個代償患者，年齡為54±3，平均Child-Pugh評分為6；141個代償患者，年齡為55 ±2，平均Child-Pugh評分為9）進行16S核糖體RNA基因焦磷酸測序（MTPS），結果發(fā)現(xiàn)CP與DP的腸道菌群間存在很大差異。

究竟CP與DP的腸道菌群之間的差異性有什么區(qū)別？能否通過微生物標記物對健康人和肝硬化患者進行區(qū)分？對此，秦楠博士及法國的合作者對兩組不同程度疾病的病人組中存在的MGS進行了更深入的分析。

秦楠博士在這兩組不同嚴重程度的病人組中發(fā)現(xiàn)，有66個種在他們兩組中都有富集，另外有30個MGS在實驗組（discovery cohort，CP n=45； DP n=54）中發(fā)現(xiàn)，不過其中有13個并沒有出現(xiàn)在之前的66個種里。并且可以利用這79個種（66+13=79）構建更好的醫(yī)學分類器。重新通過14個MGS構建了新的分類器，依然可以將失代償性肝硬化病人（DP）和代償性肝硬化病人（CP）在實驗組（discovery cohort，CP n=45； DP n=54）以AUC=0.87較好地區(qū)分出來，在驗證組（validation cohort，CP n=9； DP n=16）以AUC=0.84較好地區(qū)分出來。這些分析證實了之前Nature文章的發(fā)現(xiàn)，即腸道菌群的改變確實和疾病的嚴重程度有關。但它并沒有像Bajaj教授說的那樣菌群隨疾病的變化是突變式的，更有可能是漸進式的。

另外，Bajaj教授也對影響腸道菌群的其它因素提出了疑問。他認為，藥物和阻斷劑等會對檢測結果有重要影響，并懷疑在原文中發(fā)現(xiàn)的健康人和病人的菌群差異有可能是藥物和阻斷劑導致的。

但秦楠博士的進一步分析發(fā)現(xiàn)這個分類效果并不受藥物影響，在用藥組（數量有52個病人）和非用藥組（數量有71個病人），分類效果對應的AUC也都達到了0.95，效果很好。對于β阻斷劑用者（數量11人）和沒有用β阻斷劑者（數量112人），AUC分別為0.95和0.96。對于使用PPI（數量70人）和不使用PPI者（數量53人），對應的AUC分別為0.96和0.93。這些都說明原Nature論文中利用微生物標記物構建的分類器效果不受這些因素的影響，仍舊可以很好的將肝硬化病人和健康人區(qū)分開來，作者們認為這是基于16S核糖體RNA基因測序所不能得到的信息。

Bajaj教授還提出了很多影響腸道菌群的因素，包括肝性腦病，感染以及飲食，認為這些會很大干擾原Nature論文中的研究結果。

對此，秦楠博士及法國合作者在回文中解釋道：短期的營養(yǎng)改變（比如醫(yī)院飲食）一般對腸道微生物只有非常有限的影響，長期的飲食習慣對菌群才有更大的影響，但在選取的中國肝硬化患者和健康對照組中，這些都沒有明顯的不同。

秦楠博士表示，糖尿病患者已經被排除在他們的選樣范圍之外?？谇痪哼M入腸道并沒有在先前Nature發(fā)表的T2D文章里報道過，雖然應用定量宏基因組學技術他們很自然就能揭示它們存在。

總而言之，在"Decompensated cirrhosis and microbiome interpretation"一文中，秦楠博士及合作者對Bajaj教授的疑問進行了堅定的反駁。同時呼吁廣大研究人員，在菌群研究中，不能簡單的認為菌群的改變僅僅是患病的"偶然因素"，忽視真實存在的與肝硬化疾病具有強關聯(lián)證據的腸道菌群的改變。秦楠博士認為對于代償性肝硬化病人（CP）的檢測，基于腸道菌群進行非創(chuàng)傷性醫(yī)學診斷手段，應該逐漸代替具有損傷的舊式的診斷手段比如肝組織活檢。另外，相較于簡單的16S核糖體RNA測序，定量宏基因組的方法分辨率更高，可以從菌群及功能基因多方面研究疾病與腸道菌群之間的關系。

第一作者為浙大一院傳染病診治國家重點實驗室及感染性疾病診治協(xié)同創(chuàng)新中心秦楠博士。通訊作者為浙大一院傳染病診治國家重點實驗室及感染性疾病診治協(xié)同創(chuàng)新中心主任李蘭娟院士及法國農業(yè)科學院Metagenopolis研究所主任S. Dusko Ehrlich 教授。

來源:生物谷